作者：瑞泰口腔丰台医院赵阳主任
作者介绍：
赵阳
北京瑞泰口腔医院丰台医院种植科主任
北京瑞泰口腔医院种植专家
国际口腔种植学会（ITI）会员
中华口腔医学会会员
2010-2013 就读于山东大学口腔医学院口腔种植专业，获口腔医学硕士学位
2013-2018 就职于BITC &北京瑞城口腔医院。历任：2014-2016年度BITC种植大奖赛秘书；BITC种植大平台市场策划部主管
2019年任职于北京瑞泰口腔医院
擅长口腔复杂种植修复；专注于口腔种植的临床研究与教育；参译著作两部：《即刻种植外科精要》、《国际口腔种植学会（ITI）口腔种植临床指南－第7卷》；担任《口腔种植学》（第二版） 、《中国口腔种植临床精萃》（2014、2015、2016年卷）学术秘书。于国内核心期刊发表论文数篇。
为了确保患者的安全与种植治疗效果，口腔医生越来越重视患者的全身病史，我们常常会对患者叙述的一些不熟悉的药物名称感到迷惑，进而会变得谨慎有加、战战兢兢；抑或是手术后才得知患者曾服用过某些药物时更会夜不能寐、辗转反侧——比如患者有服用过双膦酸盐类药物的病史。
随着口腔种植治疗的广泛开展，特别是种植技术与教育的不断规范化；口腔医生需要加深对患者全身疾病的认知；这也是口腔医学不断发展的客观要求。
目前，我们面临的情况是，由于很多口腔医生不能确定全身疾病的风险，以及口腔行业这方面的继续教育和科普不足，导致了一部分可承受种植的患者错过了治疗的时机。有时，面对患者提供的体检报告，很多口腔医生却无法理解报告上诸多化验检查结果和曲线变化的心电图。当然，口腔种植治疗是一项选择性治疗手段，在自身的知识体系以内，如果有掌控不了的全身疾病的情形，建议大家小心驶得万年船，多多请临床医生会诊和请教。
本文将通过临床中几种常见药物来简要阐述全身疾病对口腔种植的影响，帮助大家扫除与口腔种植相关的“药物盲区”。
种植术前，我们在病史收集时，常常会问到患者的几个问题“您平时心脏、血压怎么样”；“有没有长期服用何种药物，比如阿司匹林等”；“血糖怎么样，有没有发生过低血糖”；对于中老年女性患者，我们也会问“您有没有服用过治疗骨质疏松的药物呢”，这些问题主要针对的就是常见的全身疾病--心脏病、高血压、冠心病、糖尿病以及骨质疏松症。
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关注高血压常用药物：
氢氯噻嗪、硝苯地平、普萘洛尔等
临床中，当我们问及高血压患者用药情况时，可能患者会给我们提供如上的一些药物或者是几种药物的组合。临床中，对于降压药，可以分为五类，每类药物的作用机制可见表1：
高血压的病变机理：
高血压病的主要病理改变是动脉的病变，如冠状动脉粥样硬化和左心室的肥厚。冠状动脉属于较大的动脉，血压升高和冠状动脉粥样硬化有密切的关系。高血压造成弹性纤维散裂和断裂，胶原沉着于动脉壁，导致后者增厚和僵硬，还会引起内皮功能障碍，导致冠状动脉粥样硬化斑块形成。随斑块的扩大和官腔狭窄加重，可产生心肌缺血；斑块的破裂、出血以及继发性血栓形成等可堵塞管腔，造成心肌梗死。
图片引自《Dental Implant Complications Etiology, Prevention, and Treatment》第10页
随着病程的进展，心、脑、肾等重要脏器均可累及，其结构和功能因此发生不同程度的改变。
高血压患者口腔种植治疗的注意事项：
对于单纯型高血压患者，经过药物良好控制之后，可以进行种植手术，建议高血压患者术前血压控制于160/100mmgh较为理想。对于服用降压药物的患者，许多药物的副作用有可能会对种植治疗产生影响，比如：
1. 直立性低血压在仰卧位到站立的过程中，会导致晕厥并有可能摔伤。这时需要在治疗后先保持坐立一段时间。
2.对于高龄患者，焦虑以及治疗时间较长时应予以注意监护，避免不良反应发生。
3.长期服用钙离子通道阻滞剂会导致牙齿或种植体周围的牙龈增生（类似于苯妥英钠）并与多形性红斑和口腔溃疡有关联。牙龈增生会伴有牙龈出血，疼痛以及咀嚼困难。
4.单种利尿剂通常适用于治疗中度高血压，如果联合其他药物则提示更重的高血压。因此对于服用多种降压药物的患者提示有更复杂情况的高血压或其他系统疾病，在治疗之前，需要专科会诊。
对于患有心血管疾病的老年患者，在心电监护下进行拔牙、种植手术是必要的，可以帮助术者在术中密切观察患者的各项指标变化，并对意外情况的发生做出应急的处理。
此外，还要特别注意这些药物的商品名或别名，详见表2。
表2：常见降压药物的商品名或别名
高血压患者口腔种植治疗的临床建议：
1. 对于单纯型高血压患者，经过药物良好控制之后，可以进行种植手术，建议高血压患者术前血压控制于 160/100mmgh较为理想 。
2. 注意长期服用降压药的副作用，如直立性低血压、药物性牙龈增生。
3. 心电监护下行种植手术，密切关注患者的血压变化，避免高血压急症的发生。
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关注心脏疾病常用药物：
硝酸甘油、速效救心丸、普萘洛尔等
对于心血管疾病的患者，在问诊过程中，有可能会向我们反映有胸痛、胸闷、体力下降、心律不齐等症状，这些都提示我们要对患者的心脏状况做到详细了解。对于心血管疾病服用的药物，尚没有确切的证据证明其对种植治疗和骨结合有不良影响，但是种植治疗本身则对心血管疾病有不可控制的影响，比如过度紧张、局麻药物的使用、一过性菌血症等。对于心脏疾病，下面几个方面需要我们加以注意的：
心绞痛和冠心病
如果供应心肌的血管（冠状动脉）发生阻塞或狭窄，则会导致心肌急剧的暂时缺血与缺氧，表现为心绞痛症状，即发作性的胸前区绞痛和压榨痛，向上还可放射至左肩，有时还有伴有牙痛、头疼等症状。劳累、情绪激动、受寒等为常见诱因。对于这类患者，通常通过休息或者含服硝酸甘油是可以缓解的。
冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病，常常被称为“冠心病”。但是冠心病的范围可能更广泛，还包括炎症、栓塞等导致管腔狭窄或闭塞。冠心病的病理特征是动脉内膜散在的脂质斑块形成，堵塞血管，当冠状动脉官腔狭窄达到一定程度之后，心肌的代偿能力或血管的供血供氧能力不足，则表现为稳定或不稳定心绞痛，严重者会有心肌梗死发生。
硝酸甘油是防治冠心病心绞痛的特效药之一，它通过扩张血管增加冠状动脉血液和氧的供应，改善心肌缺血和缺氧状态，从而缓解心绞痛症状。但硝酸甘油的服用有几点需要我们大家注意：
（1）舌下含服硝酸甘油效果好
（2）注意密封避光保存
（3）药物定期更换，保证药效
口腔种植医生需要特别注意的是急性心绞痛的发生和治疗。当口腔种植治疗时发生心绞痛的注意事项如下：
（1）手术室急救箱内应包括硝酸甘油片剂或舌下硝酸甘油喷雾。
（2）当心绞痛发作时，停止所有口腔治疗；硝酸甘油舌下给药，吸氧。
（3）当心绞痛发作时，患者半仰卧位或45°体位。
（4）当心绞痛发作时，如果每隔5分钟给予硝酸甘油一次，但患者疼痛在8~10分钟仍未缓解，应采取紧急医学抢救。
（5）有不稳定心绞痛的患者（每日发作），任何额外的治疗都需要进行会诊，有学者认为这类心绞痛是口腔种植治疗的绝对禁忌症。
感染性心内膜炎（IE）
感染性心内膜炎是指由细菌、真菌和其他微生物（如病毒、衣原体等）直接感染而产生心瓣膜或心室壁内膜的炎症， 心脏瓣膜为最常受累部位。常见症状有感染症状、心脏体征检查可闻及心脏杂音和栓塞症状。感染性心内膜炎常继发于外科操作所致的菌血症，对有器质性心脏病患者，在手术操作前宜预防性使用抗生素。
在口腔种植手术并有造成牙龈或粘膜损伤危险时，其用药的标准方案和临床建议如下：
（1）术前1小时口服阿莫西林2g，6小时后再服1.5g；
（2）青霉素过敏者，更换服用克林霉素600mg口服/静滴。
（3）对于心内膜炎高发风险的患者，禁忌口腔种植手术。
心瓣膜疾病
心脏瓣膜病就是指二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣和肺动脉瓣的瓣膜因风湿热、缺血性坏死、感染或创伤等出现了病变，影响血流的正常流动，从而造成心脏功能异常，最终导致心力衰竭的单瓣膜或多瓣膜病变。瓣膜病变的类型通常是狭窄或者关闭不全。一旦出现狭窄和或关闭不全，便会妨碍正常的血液流动，增加心脏负担，从而引起心脏功能损害，导致心力衰竭。其中主动脉狭窄是种植外科手术的绝对禁忌症。
完成主动脉瓣置换术的患者，应将种植外科手术推迟到主动脉瓣置换术后15~18个月。因为这类患者发生感染性心内膜炎的风险性高，同时需要大量应用抗凝剂，因此出血风险极高，请大家特别谨慎处理这类患者。
心律失常
当心脏起搏和传导功能紊乱时，会发生心脏的节律、频率或激动顺序异常。表现为心动过速、心动过缓、心律不齐和心脏停搏等，即心律失常的表现。
某些生理因素如紧张、焦虑或饮用浓茶、咖啡等常是快速性心律失常的诱发因素。心脏器质性病变可引起心脏结构和功能异常，如心肌缺血、心室肥厚等均可以诱发各种类型的心律失常。体内电解质紊乱也可导致心肌细胞电生理异常而发生各种心律失常。使用镇静剂或口服β阻滞剂有助于防止术中因精神刺激等所诱发的心脏易损性改变。
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关注抗凝药物：
阿司匹林、华法林、氯吡格雷等
抗凝药物的用途：
这几类药物都属于抗凝药物。阿司匹林是一种古老药物，它的主要用途是：解热镇痛抗炎以及预防心脑血管疾病，与青霉素、安定被认为是医药史上三大经典杰作。临床上我们经常会碰到长期服用阿司匹林的老年患者，他们多是心脑血管疾病患者，根据医生要求服用小剂量的阿司匹林，目的是防止形成血栓，堵塞血管。像心绞痛、动脉粥样硬化、心房纤颤、冠状动脉支架、心肌梗塞、人工心脏瓣膜等病患，都需要服用抗凝药物来预防和减少血栓的发生。
抗凝药的停药指征：
临床上，当我们面对长期服用抗凝血药物的患者，常需要做出在种植术前是否停药的决策，此时我们需要考虑很多因素，包括患者的全身健康状况，服用抗凝药物的种类，术后出血的可能，以及出现出血情况的应急处理方案。
我们在临床种常会面对一些低剂量的抗凝血药物服用患者，如阿司匹林75～100mg／天。那么术前需要停药吗？有研究表明，抗血小板药物（如阿司匹林、氯吡格雷等）对于口腔治疗术中和术后出血的影响甚微。在第9版ACCP抗栓与溶栓指南中提到对于接受阿司匹林进行心脑血管病二级预防的患者，建议在口腔手术、皮肤手术和前列腺手术围手术继续阿司匹林的治疗，而不是术前停用阿司匹林7-10天。
INR称为国际标准化比值，可有效监测使用抗凝药物的效果。对于健康成年人，INR值大约为1.0。但是对于需要服用抗凝药物的患者，INR值需要根据每一个病人制定个性化参考指标。基于口腔治疗的范围和复杂程度，对于服用抗凝药物的患者建议其INR值控制于3.0以内。对于此类患者，临床有出血情况时，我们应该具备一定的能力来应对，提示我们应掌握必要的止血手段。
Adham等2006年动物实验研究显示，持续服用阿司匹林对钛种植体周围的骨愈合有积极的影响。因此对于抗凝药物是否对种植体骨结合有不良影响，文献中尚缺乏充足的证据证明。
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关注降糖药物：
胰岛素、二甲双胍、罗格列酮等
对患者血糖的判断：
对于患有糖尿病的患者，通常会向我们反映服用如上几种药物。面对糖尿病患者，我们常常会为其检测血糖值。正常人群空腹血糖的范围为3.9〜6.1mmol/L。空腹血糖大于或等于7.0毫摩尔/升；餐后两小时血糖大于或等于11.1毫摩尔/升为异常血糖值。除此之外，临床中，我常常会参考的另外一个指标是糖化血红蛋白（HbA1c），糖化血红蛋白是葡萄糖与血红蛋白非酶促反应结合的产物，反应不可逆，可反映取血前2个月的平均血糖水平。是判断血糖控制状态最有价值的指标，也是糖尿病病情控制的检测指标之一。如果糖化血红蛋白>9%，提示血糖控制很差，有学者认为不良血糖控制与较高的种植失败有关。
糖尿病对口腔种植治疗的影响：
糖尿病对种植体骨结合的影响机制尚不清楚。2006年，Kotsovilis系统性的回顾了近十年来DM领域的所有相关研究，指出影响2型糖尿病种植体骨结合的机制可能为：
1.糖尿病引起骨愈合能力下降；
2.微血管病导致血运障碍；
3.免疫防御能力下降；
4.糖基化终产物的产生；
5.胶原纤维形成的减少及胶原酶活性的增加。
考虑到以上这些因素，以及临床前期研究发现高血糖症对种植体骨结合的负面影响，因此在某些时候强调血糖控制的重要性。
通过前瞻性和回顾性研究得到的证据支持经过良好血糖控制的糖尿病患者接受种植有较好的成功率，范围从85.5%到100%。Peled等2003年报道对于已控制糖尿病患者，种植体周围骨丧失或种植体失败与血糖水平无关。有研究观察了45名糖尿病患者，其中44名患者的HbA1c水平降至9%，有一名患者的水平超过9%（血糖控制不良），并且通过平均42.4个月的评价，血糖控制不良患者的失败率为9.1%。作者总结到对于血糖控制不良的患者，种植治疗是可以获益的，但建议适当延长骨结合的时间。Oates等2009年也提出HbAlc大于或等于8.1%的患者种植体稳定性更差,愈合时间更长。
综上，良好的血糖控制仍然是我们临床上需要特别重要的参考指标，HbAlc控制在8%以下，空腹血糖在8.0mmol/L以下是较为理想的数值，并建议适当延长种植体的愈合时间。
降糖药物对口腔种植治疗的影响：
有专门的研究表明，胰岛素在降低血糖的同时能显著改善骨细胞的微环境，抑制破骨细胞的功能，促进成骨细胞的分化，进而促进种植体周围的骨形成。组织学发现胰岛素治疗组骨形成的总量更多，但与无糖尿病组相比，骨和种植体接触面积仍是明显减少。Siqueira等和De Morais等研究也表明，使用胰岛素后可增加种植体与骨的结合。二甲双胍通过提高外周组织敏感度达到治疗糖尿病的目的，在体外实验中，二甲双胍可提高成骨细胞的增殖和矿化能力，有利于种植体周围骨形成。
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关注骨质疏松用药：
葡萄糖酸钙、雌二醇、缓释氟化钠、阿仑膦酸（福善美）
骨质疏松是中老年群体中的一种多发病和常见病，也是与口腔种植治疗关系最密切的骨代谢疾病，以骨密度降低以及骨微结构变化为特征，会增加骨折风险。在临床中，我们经常会碰到这种骨密度较低，骨质疏松的情况，甚至某些患者下颌神经管的影像也不能清晰可现。
图片摘自ITI治疗指南系列丛书
Becker等通过研究发现骨质疏松症患者种植体失败与骨皮质厚度有关，认为种植体在薄的皮质骨区域失败率高。这提示骨质疏松症患者种植体的骨结合会由于骨量减少及骨组织微观结构的改变而受影响。另外在其他一些临床前期研究显示，骨质疏松的骨机械特性降低，细胞外基质（ECM）形成受损并且骨愈合延迟；建议临床增加骨愈合时间。
Busenlechner 通过回顾性研究发现骨质疏松症患者8年的种植体存留率为94.4%；但骨质疏松症患者的种植体周围边缘骨丧失较正常患者会有增加。根据2017年的一篇meta分析文献中报道，骨质疏松症患者观察72个月之后的种植体存留率为96.46%。由此可见，骨质疏松症患者接受口腔种植治疗的长期存留率是理想的。
通过文献回顾可知，雌激素、雌激素受体调节剂以及降钙素都可以提高种植体周围骨量，促进种植体骨结合。而双膦酸盐类药物也是治疗骨质疏松的常用方案，但是由于其可以导致相关的颌骨坏死（BRONJ），也逐渐得到来广大临床医生的关注。
2003 年美国报道了第 1 例双膦酸盐使用者出现颌骨骨坏死（BRONJ）的病例，随后引起来全球范围内对这类病人的关注。对于双膦酸盐药物相关性颌骨坏死的具体发病机制尚不完全清楚，但其有抑制破骨细胞活性以及抗血管形成的作用，造成颌骨改建的生理过程遭到破坏，伴发感染导致死骨形成。静脉注射双膦酸盐药物常常用于治疗一些癌症骨转移的病人，静脉注射用药发生颌骨坏死的比例远远高于口服双膦酸盐药物的患者，因此静脉注射双膦酸盐药物的患者应视为口腔种植治疗的绝对禁忌症；而对于口服双膦酸盐药物用于治疗骨质疏松者，我们需要考量其服用的剂量及时间，并需与患者充分沟通，使其充分了解存在颌骨坏死的风险。
此外，Chadha的文章显示在服用双膦酸盐药物状态下，仍可以获得种植体成功的骨结合。Kumar等也指出短期BPs药物治疗对种植体存留率影响较小。Taxel 于2014年的研究发现，种植术后8周，种植体的ISQ值有增加，并最终形成了成功的骨结合。有双膦酸盐药物治疗史的患者其种植体稳定性的增加与其骨改建程度的降低是相关的。另外，基于作者本人的文献回顾，没有发现有文献报道BRONJ的发生与药物累积量（如剂量、时间）之间确切的关系。因此，双膦酸盐相关性颌骨坏死仍是我们临床中应该加以关注的并发症，重在预防。
我们可以参考2007年美国口腔颌面外科医师协会针对口服双膦酸盐药物患者的临床建议：
（1）时间小于3年者，非种植禁忌症；
（2）小于3年＋激素治疗或者口服时间大于3年者，建议术前术后均停药3个月；
（3）对于癌症静脉注射药物的患者，建议避免进行种植手术。
另外，在临床中还有一种药物是抗血管再生药物，如德尼单抗、阿瓦斯汀等，也有抑制破骨细胞成熟和抗血管再生的作用，可发生类似双膦酸盐的颌骨坏死，美国口腔颌面外科医师协会2014年将两者导致的颌骨坏死称为药物相关性颌骨坏死，并进行了临床分期和治疗指南，详见下图。
全文总结
随着社会的发展，大众对于口腔种植的接受程度不断增加。随着老龄化社会的来临，会有越来越多的患有系统性疾病的患者走进我们的诊室。这就要求我们有更为全面的系统性疾病的知识储备，最大程度的预防临床风险。希望这篇综合文献阅读和临床体会撰写的系列文章能对大家有帮助，难免有错漏之处，恳请各位同道不吝赐教！
致谢：口腔种植读书会崔广博士对本文的指导。
该文章由瑞泰口腔医院、今日口腔、口腔种植读书会联合推出。
关于瑞泰口腔医院
瑞泰口腔医院成立于2012年，隶属于瑞尔集团，是集门诊、急诊、手术和病房为一体的全国现代化专科连锁医院。自2018年起成为北京中赫国安足球俱乐部官方指定唯一口腔医疗服务机构。在北苑和丰台地区分别设立专科医院，其中，瑞泰口腔医院（北京总院），是一家全国二级口腔专科医院，2015年成为北京市医保定点机构，建筑面积6000㎡；北京瑞泰口腔丰台医院建筑面积达4000㎡，周边繁华，交通便利。
